Nascida para matar - Como funciona a célula NK

Células NK. Células NK (natural killer) são parte do sistema imune inato. Como as células T citotóxicas, células NK destroem células infectadas por vírus induzindo-as a sofrer apoptose. Ao contrário das células T citotóxicas, porém, células NK não expressam receptores de antígenos, que permitem reconhecer proteínas virais na superfície das células infectadas. Se é assim, como é que células NK distinguem células infectadas e não infectadas ?

Células NK monitoram o nível de proteínas MHC (major histocompatibility complex) classe I, que são expressadas na superfície da maioria das células de vertebrados. A presença destas proteínas em níveis altos inibe a atividade citolítica das células NK. As células NK seletivamente matam células que estão expressando estas proteínas em nível baixo, o que ocorre tanto em células infectadas por vírus como em células tumorais. 

Muitos vírus desenvolveram meios de inibir a expressão das proteínas MHC classe I na superfície das células infectadas por eles, para evitar a detecção destas células por linfócitos T citotóxicos. Como exemplos, os adenovírus e o HIV codificam proteínas que bloqueiam a transcrição dos genes MHC classe I, e outros vírus têm outras estratégias e mecanismos.

Contudo, ao bloquear a expressão das proteínas MHC classe I, os vírus tornam-se vulneráveis às células NK, que destroem precisamente as células que não expressam estas proteínas. Esta ação das células NK é estimulada pela produção local de interferons alfa e beta, que também aumentam a produção das proteínas MHC classe I por células não infectadas. Portanto, os vírus não conseguem escapar ao mesmo tempo dos sistemas imunes inato e adaptativo. 

 Tanto as células NK como os linfócitos T citotóxicos matam as células infectadas por vírus através da indução de apoptose antes que os vírus tenham chance de replicar-se. Isto é feito pela célula efetora através de ligação a receptores de superfície nas células infectadas, ou injetando nelas enzimas proteolíticas que ativam a cascata das caspases, enzimas que desencadeiam a apoptose. Não é surpreendente que, como parte de sua estratégia de sobrevivência, os vírus tenham desenvolvido proteínas que atuam inibindo a apoptose, especialmente na fase inicial da infecção viral.

A principal função das células NK maduras é a atividade citotóxica. Essa citotoxicidade é considerada rápida, muito potente e possui múltiplas facetas. Dessa forma, a morte da célula alvo pode ocorrer em minutos, dificultando a atuação de mecanismos de resistência. A morte celular mediada pelas células NK ocorre através da exocitose de grânulos e a indução de apoptose através da sinalização via membros da família de receptores de morte celular do TNF.

O primeiro passo para a citotoxicidade mediada por células NK é a adesão. Integrinas e outras moléculas de adesão têm um papel crucial na formação de conjugados entre a célula NK e a célula alvo. Uma das principais integrinas é a função linfóide associada ao antígeno-1 (LFA-1), que tem a função de induzir a polimerização de actina, rearranjos do citoesqueleto e aglomeração de vesículas lipídicas. Esses sinais mediados por LFA-1 sozinhos podem ser suficientes para ativar a citotoxicidade mediada por células NK

O processo de adesão à célula alvo induz alterações dinâmicas na morfologia das células NK, os grânulos líticos são movidos em direção ao sítio de interação com a célula alvo. Esse movimento é realizado através de estruturas de citoesqueleto que são orquestradas pelo centro de organização de microtúbulos. Em seguida, a membrana externa do grânulo se funde com a membrana citoplasmática, liberando seu conteúdo no espaço sináptico (figura 1). Os principais conteúdos desses grânulos são moléculas de perforina e granzima.

As perforinas são proteínas que formam poros na membrana das células alvo que podem alterar a permeabilidade e levar à lise osmótica, enquanto as granzimas são uma família de serina-proteases estruturalmente relacionadas com várias especificidades de substrato. Em humanos, há cinco tipos de granzimas (A, B, H, K e M). A granzima B é considerada o membro pró-apoptótico mais importante dessa família. A apoptose mediada por granzimas é auxiliada pela perforina. 

O outro mecanismo de morte celular mediado por células NK é através da ligação de receptores específicos presentes nas células alvo com ligantes na superfície das células NK. Esses ligantes pertencem à superfamília do TNF e a sua ligação induz à apoptose da célula alvo. As células NK expressam dois membros dessa família, FasL (também conhecido como CD95L) e o ligante de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL). Muitas células tumorais não expressam Fas (receptor que se liga a FasL), mas as células NK podem diretamente induzir a expressão de Fas em células tumorais através da secreção de TNF. A atividade citotóxica mediada por TRAIL é relativamente seletiva porque mata linhagens celulares tumorais humanas e não causa efeito nas células normais.